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EV、維迪西妥單抗及戈沙妥珠單抗等ADC藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，在晚期UC的治療中取得了較好療效，也為MIBC的新輔助治療開拓了新的方向。目前也有多項臨床研究在進行中。對不耐受/不接受新輔助化療的患者，可以考慮進行相關(guān)臨床研究。

MIBC 新輔助治療推薦意見：

（1）cT2-T4a 、cN0M0膀胱癌行新輔助化療（NAC）并建議使用基于順鉑的聯(lián)合化療方案。

（2）對于不耐受順鉑聯(lián)合化療的患者不推薦行NAC。

（3）鉑類不耐受的患者可嘗試新輔助免疫治療。

（4）不耐受/不接受新輔助化療的患者，可以考慮參加ADC藥物聯(lián)合免疫新輔助治療的臨床研究。

2023年ASCO會議上公布了SWOG S1011研究隨訪結(jié)果。該研究納入美國和加拿大27個中心共618例患者，被隨機分配至ELND組和SLND組，最終分別有292例和300例患者接受了手術(shù)治療。中位隨訪時間為6.1年。兩組患者的臨床分期達到組間平衡（T2期占71%和T3-4a期占29%），且兩組中均有57%的患者接受了新輔助化療。ELND組和SLND組分別有37%和39%的患者病理分期結(jié)果為<T2。ELND組的中位淋巴結(jié)清除量高于SLND組（41 vs 25），但兩組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率沒有顯著差異（26% vs 24%）。ELND 組中患 N2 期或 N3 期疾病人數(shù)更多。與SLND組相比，ELND與G3-4不良事件（AEs）相關(guān)（16% vs 8%）。共有26例（4.4%）患者在RC后90天內(nèi)死亡，其中ELND組16例，SLND組9例。ELND組和SLND組的DFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 1.10，95%CI 0.87-1.42，P=0.40），OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 1.15，95%CI 0.89-1.48，P=0.29）?；谏鲜鰞身椦芯?，與標(biāo)準(zhǔn)LND相比，擴大LND不僅沒有DFS和OS獲益，還會增加副作用發(fā)生率和術(shù)后死亡率。

該新增推薦意見依據(jù)CheckMate274研究結(jié)果推薦。

CheckMate274研究中高危肌層浸潤性尿路上皮癌患者根治性手術(shù)后納武利尤單抗對比安慰劑輔助治療，結(jié)果顯示ITT人群中，NⅣO組相較于安慰劑組的DFS有顯著延長（22.0個月vs 10.9個月，HR=0.71，P<0.001）。PD-L1≥1% 患者中，也同樣達到DFS主要終點 （52.6vs.8.4個月，HR=0.52，P<0.001）。與安慰劑相比，在 ITT和腫瘤PD-L1≥1% 人群中，中期OS有利于NⅣO，在ITT人群中，NⅣO組中位OS達69.5個月，安慰劑組為50.個月 （HR=0.76[0.61-0.96]）；在 PD-L1≥1% 人群中，兩種治療均未達到中位 OS （HR=0.56[0.36-0.86；]） NⅣO組的36個月OS率為 71.3%，安慰劑組為 56.6%。在MIBC亞組中，NⅣO的DFS優(yōu)勢更加明顯（DFS 25.8 個月vs 9.4個月，HR=0.61）。該研究也納入 155 例亞洲人群，也看到了NⅣO輔助治療在改善DFS的優(yōu)勢 （HR=0.77）。中國國家藥品監(jiān)督管理局于2023年1月批準(zhǔn)納武利尤單抗單藥在中國作為根治性切除術(shù)后伴有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的尿路上皮癌患者輔助治療適應(yīng)證。

CheckMate274研究是一項關(guān)于高進展風(fēng)險肌肉浸潤性UC（pT3、pT4a 或 pN+）的Ⅲ期、多中心、雙盲隨機對照的根治性手術(shù)后納武單抗輔助治療的臨床試驗。輔助性納武單抗與安慰劑相比，在意向治療人群中改善了無疾病生存期（20.8 vs. 10.8個月）?；颊呷巳褐饕山?jīng)過根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者組成，其中有一小部分是經(jīng)過RNU的UTUC患者。納武單抗組治療相關(guān)的3級以上不良事件發(fā)生率為17.9%，安慰劑組為7.2%。在亞組分析中，本研究包括的UTUC患者似乎沒有從納武單抗輔助治療中受益，這仍需要進一步的隨訪和分析。

EV-302是一項全球、開放標(biāo)簽的Ⅲ期隨機臨床試驗，研究納入既往未接受過治療、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者，以1∶1的比例隨機分配至EV+帕博利珠單抗組和化療組。結(jié)果顯示，EV+帕博利珠單抗組和化療組的中位OS分別為31.5個月（95%CI：25.4-未達到[NR]）和16.1個月（95%Cl：13.9-18.3），12個月OS率分別為 78.2% （95%CI：73.9-81.9） 和 61.4% （95%CI：56.6-65.9）。EV+帕博利珠單抗組的死亡風(fēng)險較化療組低53% （HR，0.47）。EV+帕博利珠單抗組和化療組的中位PFS分別為 12.5 個月 （95%CI：10.4-16.6）和6.3個月（95%CI：6.2-6.5）。EV+帕博利珠單抗組的疾病進展或死亡風(fēng)險較化療組低55%（HR，0.45）。

CheckMate 901是一項Ⅲ期、隨機、開放標(biāo)簽臨床研究，將既往未曾治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者隨機分組，分別接受納武利尤單抗+吉西他濱+順鉑治療（聯(lián)合組，納武利尤單抗在聯(lián)合治療后繼續(xù)維持治療至多2年）或接受吉西他濱+順鉑治療 （化療組）。該項研究共納入608名患者（每組304人），中位隨訪33.6個月，聯(lián)合組的中位OS為21.7個月（95% CI，18.6~26.4），化療組為18.9個月（95% CI，14.7~22.4）（HR，0.78；95% CI，0.63~0.96；P=0.02），兩組的中位 PFS分別為 7.9 個月 （95% CI，7.6~9.5） 和 7.6 個月 （95% CI，6.1~7.8）（HR，0.72；95%CI，0.59~0.88；P=0.001）。這是首個以化療同時聯(lián)合免疫治療較以順鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療帶來生存獲益的研究。

EV-302試驗的亞組分析結(jié)果表明，不耐受順鉑化療患者接受 EV+帕博利珠單抗組較卡鉑化療組的PFS和OS都能獲益（HR均為0.43）。

一項開放標(biāo)簽的多中心臨床試驗（RC48-C014），用于評價維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期不耐受順鉑化療UC患者的安全性和有效性。患者在劑量遞增和擴增隊列中每兩周接受1.5mg/kg或2mg/kg的維迪西妥單抗聯(lián)合3mg/kg特瑞普利單抗治療，直到確認(rèn)疾病進展、不可接受的毒性或自愿停藥為止。

截至2022年11月18日，該研究共入組41例受試者患者（接受RC48一線治療患者25人，占比61.0%；二線及以上16人，占比39.0%），確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為73.2%，完全緩解率為9.8%，其中既往未接受過任何系統(tǒng)治療的患者確定的cORR為76%，無進展生存時間中位數(shù)為9.2個月，中位生存時間未達到，兩年生存率為63.2%。其中關(guān)于HER2免疫組化狀態(tài)的分層療效數(shù)據(jù)結(jié)果進一步提示：HER2免疫組織化學(xué)0+、1+、2+/3+患者的客觀緩解率分別為 33.3%、64.3%、88.3%。

KEYNOTE-045 證實：帕博利珠單抗二線治療晚期UC的OS優(yōu)于化療（10.1 VS7.3個月，HR=0.70；P < 0.001）；帕博利珠單抗的 ORR 達 21.1%，而化療僅為 11.0%；并且帕博利珠單抗的 3-5級副作用低于化療組 （16.5% VS 50.2%）。五年隨訪數(shù)據(jù)顯示帕博利珠治療組四年生存率為16.7%，療效持續(xù)時間為29.7個月。 

Checkmate275研究納入 270例含鉑治療失敗的晚期 UC 患者，結(jié)果表明納武利尤單抗的客觀有效率為 19.6% （95% CI 15.0-24.9），中位OS為8.74個月（95%CI，6.05- NR），以PD-L1表達<1%和≥1%為標(biāo)準(zhǔn)，OS分別為5.95個月與11.3個月。2017年2月FDA基于此結(jié)果批準(zhǔn)了納武利尤單抗晚期尿路上皮癌二線治療適應(yīng)證。

中國于2022年1月5日批準(zhǔn)維迪西妥單抗的用于既往接受過系統(tǒng)化療且HER2表達為免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。關(guān)鍵Ⅱ期注冊臨床研究（RC48-C009）納入了64例既往含鉑化療，包括吉西他濱及紫杉醇治療均失敗的HER2免疫組織化學(xué)檢測為陽性 （免疫組化 2+或3+） 的晚期UC患者，所入組受試者中85.9%的患者接受了維迪西妥單抗的三線治療，總?cè)巳篛RR為50.0%，其中接受維迪西妥單抗二線治療人群的客觀緩解率為 55.6%，總體人群無進展生存時間中位數(shù)為5.3個月，總生存時間中位數(shù)為14.2個月。

2019年EV經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于二線和二線后治療晚期 UC。EV-201 是一項Ⅱ期單臂、多中心試驗，共納入125例曾用過PD-1/L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC。主要終點ORR達44％，其中15例完全緩解。中位緩解持續(xù)時間為7.6個月，隨后進行的Ⅲ期確證性臨床試驗（EV-301）中608例曾接受過PD-1/L1抑制劑和含鉑方案進展的晚期UC隨機分為EV治療或化療。兩組OS分別為12.88和8.97個月（HR=0.70；P=0.001）；PFS分別為5.55和3.71個月 （HR=0.62；P<0.001）；ORR依次為40.6%和17.9%；兩組的毒性相似，進一步明確了EV在晚期UC二線后治療中地位。EV-201研究隊列2為EV用于順鉑不耐受人群既往免疫治療失敗后的二線治療。2021年ASCO公布了新的隨訪結(jié)果，ORR為51%，DOR達13.8個月，PFS和OS分別為6.7個月（95%CI：5.0-8.3）和16.1個月（95%CI：11.3-24.1）。

在二期研究TROPHY-U-01中，113例經(jīng)含鉑化療及免疫檢查點抑制劑治療失敗后的UC接受戈沙妥珠單抗10mg/Kgd1；3周一個療程。ORR達27%，77%出現(xiàn)腫瘤縮小，PFS和OS分別達5.4和10.9個月。2021年4月，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于治療：先前接受過含鉑化療、還接受過一種PD-1抑制劑或一種PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者。